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喜訊 | 張宏課題組發(fā)現(xiàn)F1Fo-ATP合酶δ亞基是白念珠菌致死性感染的關(guān)鍵蛋白
發(fā)布者：系統(tǒng)主管 發(fā)布時間：2021/11/03
以念珠菌,、曲霉為代表的真菌感染致死率高,，據(jù)估計每年危及生命的真菌感染1300萬人、死亡200萬人,，AIDS每年120萬死亡患者中直接因真菌感染死亡者57.7萬,。這與其擁有復(fù)雜的毒力因子,、復(fù)雜的致病機制有關(guān),。深入了解其引起致死性感染的關(guān)鍵機制，是發(fā)現(xiàn)新靶點,、設(shè)計新作用機制抗真菌藥物的基礎(chǔ),。
2021年10月15日,，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院張宏課題組在Nature Communications發(fā)表了題為《The δ subunit of F1Fo-ATP synthase is required for pathogenicity of Candida albicans 》的研究論文（李水秀、趙亞婧,、張藝山博士為共同第一作者）,。該研究以能量代謝為突破口，發(fā)現(xiàn)F1Fo-ATP合酶δ亞基在以白念珠菌為代表的致死性真菌感染中的關(guān)鍵作用,，同時揭示它是一個有潛力的全新藥物靶點,。
該研究通過血流感染小鼠模型，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失后超致死量的白念珠菌感染小鼠生存率為100%,，器官載菌量為0,，病理學(xué)檢查無異常，未見組織損傷,、菌絲,、假菌絲、孢子,，肝腎功能正常,。通過MicroPET/CT結(jié)合放射免疫γ計數(shù)監(jiān)測小鼠感染后全身各組織、各器官的動態(tài)變化,，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失菌體無法引起小鼠各組織,、器官的炎癥反應(yīng)。說明δ亞基在白念珠菌致死性感染中起關(guān)鍵作用（圖1）,。
圖1 白念珠菌經(jīng)血液感染小鼠時的致病性
有趣的是,，通過體外和模擬體內(nèi)環(huán)境實驗，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失后并未影響細(xì)胞內(nèi)ATP水平,，亦未明顯影響菌細(xì)胞生長繁殖,。然而，通過對白念珠菌菌絲形成,、黏附,、生物膜形成等主要毒力因子表型、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平,，以及主要調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,、代謝產(chǎn)物以及其上游催化酶的影響等研究，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失會干擾PFK1磷酸化,，改變其構(gòu)象而降低酶活性,，降低下游FBP水平，抑制Ras依賴/非依賴cAMP-PKA通路,，從而抑制主要毒力因子產(chǎn)生這一新途徑,，終止其致死性感染（圖2）。
圖2 δ亞基缺失后無法導(dǎo)致致死性感染機制示意圖
通過同源模建設(shè)計的靶向δ亞基小分子化合物S1在體外可有效抑制白念珠菌生長和主要毒力因子產(chǎn)生,，且能將感染小鼠生存率由0提高至60%,，器官載菌量顯著降低,，病理檢查無異常。說明S1能有效防止小鼠死于系統(tǒng)性念珠菌感染（圖3）,，是一種有前景的先導(dǎo)化合物,。
圖3 S1和δ亞基的結(jié)合模式
綜上，該研究明確了δ亞基在白念珠菌為代表的致死性真菌感染中的關(guān)鍵作用,，揭示了其調(diào)控白念珠菌毒力表型的主要機制,，發(fā)現(xiàn)了毒力調(diào)控信號通路中一個新分子FBP。同時,，還篩選出一個新的藥物前體,。
該工作得到國家自然科學(xué)基金和中國博士后基金等項目的資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26313-9
粵公網(wǎng)安備 44010602002443號
